近日，由徐瑞华教授团队开展的“评估普特利单抗与EGFR-ADC MRG003联合治疗复发或转移性鼻咽癌（R/M-NPC）的安全性和有效性”的II期临床研究成果亮相于ESMO ASIA口头报告。这项研究不仅标志着在R/M-NPC治疗领域的一次积极探索，同时也引发了对当前临床中所面临未满之需求的深刻反思。那么，在R/M-NPC的临床实践中，存在着怎样的治疗瓶颈，或未被满足的治疗需求？

NPC作为具有鲜明地域特征的恶性肿瘤，超过70%的新发病例发生在东亚和东南亚。依据全球年龄标准化发病率数据，中国NPC的发病率为每10万人口3.0例，主要集中在南方区域[1,2]。鼻咽癌对放化疗敏感，近20年来，同步放化疗一直是其治疗的主要形式。随着新型药物的不断引入与治疗技术的持续精进，NPC患者的生存率得到了提高。然而，遗憾的是，即使经过积极治疗，仍有30%的患者出现复发或者转移。
 
对于R/M-NPC患者而言，目前指南一线推荐使用PD-1联合GP方案，虽然与单独化疗相比，免疫联合化疗已经明显提高了鼻咽癌患者的无病进展生存期，但仍面临着一个严峻的调整——耐药性问题，尤其是PD-1（L1）和铂类药物治疗失败，对于此类患者，目前缺乏标准的挽救治疗方案，因此，探索与开发新的治疗方案显得尤为迫切[3-5]。在此背景下，MRG003作为EGFR-ADC，与PD-1普特利单抗的联合应用在I期研究中已显示出良好的耐受性和有前景的抗肿瘤活性。本次ESMO ASIA会议上报道的II期研究中R/M-NPC队列的初步结果，进一步佐证了PD-1联合MRG003治疗R/M-NPC患者的疗效，为免疫治疗失败的患者提供了一种新的治疗选择[6]。

本研究在设计上有何独到之处，又取得了怎样的结果，能否请您稍作解读？

免疫治疗已经成为很多实体瘤的标准治疗方案，但是对于免疫治疗仍存在单药治疗应答率低的情况。越来越多的临床前及临床证据表明，靶向抗肿瘤药物ADC和肿瘤免疫检查点抑制剂的联合使用可以通过靶向杀伤肿瘤细胞和改善机体的抗肿瘤免疫状态来提高整体的抗肿瘤疗效。基于以上结果，我们开展了普特利单抗联合MRG003在实体瘤中的研究。
 
在I期研究中，接受普特利单抗联合MRG003治疗的实体瘤患者表现出鼓舞人心的抗肿瘤效果，尤其在R/M-NPC中，安全监测委员会确定MRG003在NPC上的II期推荐剂量为2.0mg/kg。在本II期部分，纳入一线标准治疗失败的R/M-NPC患者（96.7%接受过抗PD-(L)1治疗），接受每3周1次3.0 mg/kg 普特利单抗联合2.0 mg/kg MRG003治疗。这种治疗策略旨在克服现有治疗方案的局限性，为R/M-NPC患者提供一种有效的治疗选择。主要终点是由研究者根据RECIST v.1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、OS和安全性。截至2024年6月30日，本研究共纳入30例患者，中位年龄为50岁（32,64），其中21例（70.0%）为男性，14例（46.7%）ECOG PS评分为0。29例（96.7%）抗PD-(L)1治疗失败，中位随访时间为4.2个月（3.6-5.5）。疗效方面，2例患者达完全缓解（CR），18例达部分缓解（PR），8例达疾病稳定（SD）。确认的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为66.7%（95%CI: 59.7, 73.7%）和93.3%（95%CI: 91.9, 94.8%）。PFS和DoR尚未成熟，6个月PFS率和6个月DoR率分别为76.2%（95%CI: 50.5, 89.7%）和83.3%（95%CI: 27.3, 97.5%）。

安全性方面，大部分不良反应是1-2级，最常见不良反应主要为皮肤反应和骨髓抑制。3-4级不良反应发生率仅23.3%，显著低于化疗发生率（43.8%）。综上，本研究中，MRG003联合普特利单抗显示出鼓舞人心的疗效，并且两药联合未增加安全风险，耐受性良好，有望为抗PD-(L)1和含铂治疗失败的R/M-NPC患者提供一种有效的治疗选择。目前，研究正持续进行随访以进一步评估长期疗效与安全性[6]。

【研究者说】针对这一研究结果，您对ADC与免疫治疗的联用还有何期待？

NPC是来源于鼻咽黏膜上皮的恶性肿瘤，中国新发病例约占全球新发病例的50%，其不仅具有明显的地域性，且易局部浸润和血行转移，15%-30%的NPC患者初诊或经过治疗后会发生远处转移或局部复发，局部复发及远处转移成为NPC治疗失败的主要模式[7]。对于R/M NPC，主要采用全身性治疗，目前治疗指南首选免疫治疗联合GP方案[8]。现有治疗方案虽有一定疗效，但患者仍面临耐药等难题，因此探索新的、更为有效的治疗方案显得尤为重要。可喜的是，普特利单抗联合MRG003在R/M-NPC中的治疗研究，标志着NPC治疗策略的重大进展，尤其在针对抗PD-(L)1及含铂治疗失败的患者群体中，展现出前所未有的治疗潜力。
 
MRG003是一款以高效、靶向化疗为显著特点EGFR-ADC，通过与肿瘤细胞表面的EGFR特异性结合，精确地将细胞毒药物输送至肿瘤部位，实现对肿瘤细胞的精准打击，在显著提升疗效的同时，还能有效减少对正常组织的损伤，从而改善治疗的安全性。而普特利单抗作为一种高效能的PD-1抑制剂，其作用机制在于特异性地阻断PD-1与其配体PD-L1及PD-L2的结合，从而解除癌细胞对免疫细胞的抑制作用，恢复并增强免疫细胞识别和杀死癌细胞的能力。该药在2022年获批上市，其特色为长半衰期，T1/2为21.76天，能完全支持联合用药的用药周期，同时期显著增强了免疫系统对肿瘤细胞的识别与攻击能力，为众多肿瘤患者提供了新的治疗希望。在MRG003与普特利单抗联合方案中，MRG003直接针对肿瘤细胞进行精准打击，普特利单抗通过调节免疫系统来增强对肿瘤细胞的攻击。这种“内外夹击”的治疗方式，不仅提高了肿瘤细胞的杀伤效率，还可能在一定程度上减少了肿瘤细胞的免疫逃逸能力，从而实现了更好的抗肿瘤效果。在临床前研究中，两者联合作用为抗肿瘤治疗策略提供了新的思路，先前已在NPC和头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）中显示出有前景的抗肿瘤活性[3,9]。
 
将普特利单抗与MRG003进行联合应用，这一创新性的治疗方案有望在NPC的治疗领域开辟出一条全新的道路。从本次ESMO ASIA会议上公布的研究结果来看，在纳入的R/M-NPC患者中，该联合方案的ORR高达66.7%，DCR更是达到了93.3%。同时，该联合方案在安全性方面也表现出色，普特利单抗与MRG003的联合使用整体安全性良好。联合方案不仅可能显著提升治疗的有效性，还有望实现“免”除“化疗”的治疗格局，进一步降低治疗相关的不良反应，提高患者的生活质量。这一方案的深入研究与临床推广，有望为全球NPC患者带来新的治疗希望[6]。未来，期待这一用药组合能够在更多类型的肿瘤中进行深入探索，为更多患者带来生命的希望。